A mai Ukrajna területe az 1569-ben létrehozott lengyel–litván unióval a lengyel királyság (hivatalos nevén a Lengyel és Litván Nemzet Államközössége) egyik peremvidékévé vált. A központi kormányzatnak ide már csak nagy erőfeszítések árán ért el a keze, s ezért a Kijevtől délre fekvő, hatalmas síkságon sajátos „határvidék” alakult ki, amelyet egyes történészek az amerikai „vadnyugathoz” szoktak hasonlítani.
Az etnikailag (lengyel, belorusz, orosz, román és főleg rutén, vagyis ukrán) és vallásilag (ortodox, uniátus, katolikus, zsidó) egyaránt megosztott népességnek legfeljebb 1-2%-a tartozott a lengyel nemességhez. A vadban és halban gazdag vidék földje legendásan termékeny volt, lakóinak azonban hozzá kellett szokniuk az állandó háborúskodáshoz. A távoli lengyel király ugyanis nem tudta megvédeni őket a krími tatárok rendszeres betöréseitől, akik az elfogottakat eladták rabszolgának. Ezért a legkülönbözőbb kóborló elemek, többségükben a jobbágysors elől elszökött parasztok fegyveres csapatokká szerveződtek, s a 15. század végétől a (valószínűleg) török–tatár eredetű szóval élve kozákoknak nevezték őket. Ez szabad, hontalan, kalandor harcost jelentett. Adam Zamoyski lengyel történész találó megfogalmazása szerint „a kozákok nem egy népet, hanem egy életformát képviseltek”. A 16. századra önálló társadalmi csoporttá alakultak, létrehozták a gazdálkodók és a harcosok kezdetleges munkamegosztását, választott vezetőiket a lengyel hetmanok mintájára atamánnak nevezték el, különböző tanácsokat hívtak össze (sztarscsina, rada), és immár ők kezdtek hadjáratokat indítani a tatárok ellen. Hol a lengyeleket, hol az oroszokat támogatták, és a század közepén a Dnyeper déli, nagy kanyarulatának zuhogóin (ruténul zaporozsjén) túl létrehozták hatalmi központjukat, amelyet „zuhogókon túli hely”, Zaporozsjei Szecs vagy Szics néven emlegettek.
A kozákok többsége görögkeleti ortodox vallású volt, és ukrán származású, a helyi nemesség viszont katolikus és lengyel. A kozákok úgy vélték, a katonáskodás felmenti őket minden földesúri és állami teher alól, az állami hivatalnokok és helyi földesurak azonban nem osztották nézeteiket. Az északabbra letelepedett, módosabb „regisztráltak”, vagyis a lengyel állam által jegyzékbe vett kozákok zsold ellenében rendszeres katonai segítségben részesítették a lengyel királyt, elfogadták az általa kinevezett vezető fennhatóságát, és készek voltak tiszteletben tartani békeszerződéseit. A lengyel állam természetesen a „regisztráltak” (más néven „Őfelsége Zaporozsjei Hadserege”) létszámának megnövelésére törekedett, miközben a délebbre, a Zaporozsjei Szecs körül élő „szabadokat” a jobbágysorba süllyesztés fenyegette. Ők úgy vélték, hogy minden szerződésnek és békességnek csak szolgaság lehet a következménye, s ezért készen voltak hadba lépni bármely hatalom ellen. Rendszeresen megtámadták a török városokat a Fekete-tenger partján, 1615-ben egészen Isztambulig eljutottak.
A harcokhoz hozzászokott kozákság bőven talált magának okot az állandó lázongásra. A 17. század elejétől kezdték külön népnek tekinteni a kozákokat, akik afféle saját államot hoztak létre a lengyel–litván államon belül. Állandósultak a viták a „regisztráltak” számának emeléséről vagy csökkentéséről, előbb 1595–96-ban, 1625-ben és 1630-ban került sor kisebb-nagyobb lázongásokra, majd 1635 és 1638 között már három felkelés tört ki. A szejm (a lengyel rendi gyűlés) korlátozni próbálta a kozákság szabadságjogait, IV. Ulászló lengyel király azonban kozák segítséggel szeretett volna a törökök ellen harcolni. A feszültségek és viták közepette, 1648 elején a Zaporozsjei Szecsben megjelent Bogdan Hmelnyickij, egy „regisztrált” (az ukránok szerint ukrán, a lengyelek szerint litván származású) kisnemes. Személyes sérelmei miatt menekült a kozákokhoz, akik körében agitációt indított a lengyel uralom ellen, és hamarosan atamánná választották.
Az ukrán történészek a nemzeti függetlenség harcosának tekintették Hmelnyickijt, az orosz történészek az ukrán és orosz nép egységére törekvő politikusnak, a marxisták egy szociális felkelés vezetőjének, a lengyel történészek pedig sértett katonatisztnek, aki a kiváltságaikért aggódó kozákok és a jobbágysors ellen lázongó parasztok élére állt. Nem a függetlenségre törekedett, hanem olyan fejedelmet keresett, aki úgy védelmezi meg a kozákok autonóm társadalmát, hogy érintetlenül hagyja hagyományos szabadságjogaikat.
A felkelők első győzelmei hatására egész Ukrajna fegyverkezni kezdett, és Hmelnyickij serege tatár szövetségesekkel megindult a Dnyeper mentén északnyugat felé. Dúltak, fosztogattak, öldökölték a görögkatolikusokat, a lengyel nemeseket, a katolikus papokat, az apácákat és a zsidókat. 1649-ben a lengyel király három vajdaságot átengedett a felkelőknek, mindenkit amnesztiában részesített, a „regisztrált” kozákok létszámát 40 000-ben határozta meg, és beleegyezett, hogy a kozákoknak csak görögkeleti vallású tisztviselőik lehetnek. A szerződést azonban nem hajtották végre: a lengyel szejm nem erősítette meg, a kozákok pedig meg voltak győződve róla, hogy több engedményt is kivívhattak volna.
A harcok folytatódtak, a szejm nem tett engedményt a kozákoknak, a tatár kán különbékét kötött a lengyelekkel, Moldva, Havasalföld és Erdély fejedelme pedig felajánlotta támogatását a lengyel királynak. Hmelnyickij ezek után (mind vallási, mind politikai okokból) már csak abban reménykedhetett, hogy az orosz cár megvédelmezi a kozákokat. 1654-ben a kozák tanáccsal, a radával egyetértésben megkötötte a Kijev melletti Perejeszlavban a szerződést Alekszej cár követeivel. Hmelnyickij minden bizonnyal afféle vazallusi kapcsolatnak tekintette a szerződés nyomán kialakult orosz–ukrán viszonyt, a cártól azt várta, hogy önkormányzatuk tiszteletben tartásával szükség esetén védelmébe veszi majd a kozákokat, akik ezt adóval és fegyveres támogatással viszonozzák. Alekszej cár viszont úgy vélte, hogy Ukrajnát feltétel nélkül beolvasztotta az Orosz Birodalomba. Hmelnyickij és a kozákok természetesen nem láthattak a jövőbe, de tény, hogy hazájukat kivonták Európa egyik leggyengébb uralkodójának, a lengyel királynak a fennhatósága alól, és az egyre erősödő, egyre autokratikusabb cári hatalomnak rendelték alá.
A szerződést lengyel–orosz háború követte, Lengyelországra svéd sereg támadt, s a kibontakozó északi háború (1655–1660) során a nagyhatalmakat egyre kevésbé foglalkoztatta Ukrajna sorsa. Hmelnyickij és más kozák vezetők felháborodva fogadták, hogy az orosz cár, ahelyett hogy a svédekkel szövetségben a lengyelekkel harcolna, a kozákok megkérdezése nélkül szerződést köt ez utóbbiakkal, és megtámadja Svéd-Livóniát. A cár szerintük máris megszegte a perejeszlavi szerződést. Ezért Hmelnyickij 1656-ban az orosz tiltakozás dacára is megpróbált önálló szövetségre lépni Svédországgal, Erdéllyel, Moldvával, Havasalfölddel és Brandenburggal – de már késő volt. Lengyelország talpra állt, a kozákokkal pedig egyetlen nagyhatalom sem törődött komolyabban.
Hmelnyickij 1657-ben meghalt, s mivel nyilvánvalóvá vált, hogy a cár az ukrán autonómia teljes felszámolására törekszik, Hmelnyickij utóda, Iván Vigovszkij atamán megpróbálta Ukrajnát a lengyel királysághoz tartozó, autonóm hercegséggé nyilvánítani. Lengyelország azonban nem tudta kihasználni az oroszok felett 1660-ban aratott győzelmeit. Ukrajnában polgárháború robbant ki a lengyelbarát és az oroszpárti kozákok között, s amikor pedig Dorosenko atamán megpróbálta oszmán védelem alá helyezni népét, az egymást kölcsönösen kimerítő orosz és lengyel kormányzat sietve befejezte a háborút, nehogy a Köprülü család által megerősített oszmán nagyhatalom ellen kelljen harcolniuk.
Az 1667. január 31-én aláírt andruszovói béke pusztán a kialakult helyzetet ismerte el: Ukrajnát a Dnyeper mentén kettéosztották. Ezzel az Orosz Birodalom tovább erősödött, Lengyelország pedig elveszítette Ukrajnával azt a potenciális szövetségest, amely támogathatta volna az Oszmán és Orosz Birodalom ellen. Bogdan Hmelnyickij nagyszabású kísérlete tehát polgárháborúkkal, pusztító hadjáratokkal és felosztásokkal végződött. A kudarc okait Orest Subtelny történész a kozák társadalom egalitárius és elitista tendenciái közötti ellentmondásban, a lengyel, orosz és oszmán nagyhatalom nyomásában, valamint a kozákok politikai bizonytalanságában és intézményeik fejletlenségében jelölte meg.