1516. március 13-án, hatvanéves korában halt meg a lengyel Jagelló-dinasztiából származó II. Ulászló, Magyarország és Csehország királya. Édesapja, IV. Kázmér 1454-ben vette feleségül Habsburg Erzsébetet, Habsburg Albert és Luxemburgi Erzsébet leányát, Luxemburgi Zsigmond magyar király és német-római császár unokáját. Ulászló fiatalon lépett Közép-Európa politikai színpadára, amikor 1471-ben a cseh rendek őt választották királyuknak. A döntéssel teljes mértékben keresztülhúzták Hunyadi Mátyás terveit, mivel a magyar uralkodó régóta kacérkodott a cseh trón megszerzésével. A hosszú harcok után végül az 1479. július 21-én ratifikált olmützi békében kölcsönösen elismerték egymást Csehország királyának. Ulászló szempontjából ez azért volt meghatározó, mert a tárgyalások során kapcsolatba került a magyar politikai elittel.
Mátyás halála után királyválasztó országgyűlésen döntöttek az uralkodó személyéről. Öt jelölt versengett a magyar trónért: Corvin János, Aragóniai Beatrix, a király özvegye, Habsburg Miksa német-római király, Jagelló János Albert herceg, illetve Jagelló Ulászló. A cseh király hívei kiemelték bölcsességét és rátermettségét, eddig szerzett tapasztalatait. 1490. július 15-én őt választották, szeptember 19-én pedig megkoronázták. A konszolidáció és a kincstár megszerzése érdekében feleségül vette Aragóniai Beatrixot, azonban a szertartás során szándékosan hibát vétett. Sikeresen leszámolt Habsburg Miksa és testvére, János Albert támadásaival.
A magyar király az egyik kortárs beszámoló szerint mindenkivel ki tudott jönni. Számíthatott az országgyűlésre, uralkodása alatt számos diétát tartottak. Nem cserélte le a Mátyás-kori politikai elitet, annál is inkább, mert hatalmát nekik köszönhette. Az egyik legnagyobb befolyással a kancellárok rendelkeztek. Filipec János a koronázás után lemondott, őt Bakócz Tamás követte, aki 1497-ig viselte ezt a tisztséget, ekkor az országgyűlés nyomására leköszönt. Az irányítást Szatmári György prelátus, királyi titkár vette át, akit 1514–1515 fordulóján Frangepán Gergely kalocsai érsek váltott. Nem beszélhetünk nagy mozgásról, de ha a politikai helyzet úgy kívánta, akkor a király megvált legbizalmasabb emberétől, illetve fegyveresen is fellépett azokkal szemben, akik kétségbe vonták hatalmát. Erre jó példa az Újlaki Lőrinc elleni fegyveres akciója, akivel leszámolt, miután Újlaki támogatta a Habsburgok trónigényét.
Ulászló alatt kétségkívül visszaestek az ország jövedelmei. Az 1494–1495-ös számadások szerint a két év bevétele alig haladta meg a 310 ezer forintot, míg Mátyás alatt volt olyan év, amikor a kincstár 600-700 ezer forintra tett szert. Az uralkodó a pénzügyi nehézségeken úgy próbált meg felülemelkedni, hogy az állandó bevételi forrásokat – harmincadokat, sókamarákat – zálogosította el, de számíthatott a pápai és a velencei segélyekre vagy az elhunyt főpapok vagyonára. Mindenesetre a bevételeket a kiadások jócskán meghaladták, ez utóbbiak egyik legnagyobb tételét a végvárak karbantartása jelentette. A jövedelmek drasztikus apadása nem tette lehetővé a zsoldos sereg fenntartását. Mátyás egykori alakulatát, melynek Sziléziában harcoló egységeit fekete seregnek kezdték nevezni Mátyás halála után, a trónharcok kezdetén II. Ulászló maga mellé tudta állítani. A belharcok lezárulásával a katonákat Kinizsi Pál irányítása alatt a törökök ellen vetették be, de mivel zsoldjukat nem kapták meg, fosztogatni kezdték Dél-Magyarország lakosságát. Az egykor dicsőséges kompánia maradékának végzetét maga Kinizsi teljesítette be.
Az Oszmán Birodalom fenyegetése erősödött, a Magyar Királyság szerencséjére II. Bajezid szultán nem indított átfogó támadást északi szomszédja ellen. A Magyar Királyság a védekezésre rendezkedett be, ugyanakkor a végvárak közötti területeket könnyedén át lehetett járni, amint ezt a törökök Váradig történő betörése is bizonyítja. A helyzet változását azonban az is jól mutatja, hogy míg korábban a törökök érkeztek békeajánlattal a magyar udvarba, addig mostantól a magyarok mentek az oszmán fővárosba.
Az ország stabilizálása után II. Ulászló lépéseket tehetett a családalapítás érdekében. Először ki kellett eszközölni, hogy elválasszák Beatrixtól, aki a formailag hibás házasságkötés ellenére a király feleségének tekintette magát. A válást kizárólag a pápa engedélyezhette, amire 1500. április 3-án került sor. VI. Sándor döntésének hátterében diplomáciai okok álltak: a magyar király ugyanis támogatásáról biztosította a francia–velencei szövetséget. VIII. Károly francia király, miután bejelentette igényét a nápolyi trónra, 1494-ben megindította hadait Itáliába. Az expanziót utóda, XII. Lajos is folytatta, az egyik legfontosabb célnak Milánó megszerzését tartotta, a Sforzák uralta város a Habsburgok szövetségese volt. A politikai struktúra újrarendezése VI. Sándor pápának is érdekében állt, mivel ezáltal megnyílt volna az út fia, Cesare Borgia hatalmi törekvései előtt. 1500 elején velencei és francia követek érkeztek Budára, azt kívánták elérni, hogy II. Ulászló lépjen szövetségre velük, a magyar király számára a koalíció főként annak törökellenes volta miatt tűnt kecsegtetőnek. A Jagelló–Valois-közeledést szolgálta, hogy Ulászló 1502-ben feleségül vette XII. Lajos francia király unokahúgát, Foix-Candale-i Annát. Az uralkodópár kapcsolatát a mély harmónia jellemezte, a boldogságot tovább erősítette Anna leányuk 1503-as születése. 1506-ban a királyné fiúgyermeknek, a későbbi II. Lajosnak adott életet, azonban július 26-án a fellépő gyermekágyi láz következtében meghalt. A tragédia az uralkodót rendkívül megviselte, személyisége még inkább zárkózottá és befelé fordulóvá vált.
A királynak komoly problémákkal kellett szembenéznie. Ezek egyike volt az 1514-es Dózsa György-féle parasztháború. A fővezérekkel való brutális leszámoláson kívül a parasztságot is retorziók érték, igaz, hogy a kollektív büntetésük elmaradt. Ulászló uralkodásának végén a Habsburgok erősítették a politikai nyomásgyakorlást, ennek eredményeként az 1515-ös bécsi kongresszuson a két dinasztia szoros szövetséget kötött egymással. Ulászló fia, Lajos eljegyezte Habsburg Máriát, Miksa unokáját, míg Ulászló leányának Ferdinándot, Miksa másik unokáját szánták hitvesül. A Jagelló-ház presztízsét növelte, hogy a Habsburg uralkodó fiává fogadta Lajost. A szerződés egyébként a II. Lajos halála után bekövetkező hatalmi harcokban sorsdöntő és meghatározó szerepet fog kapni. A találkozó idején a magyar király már beteg volt, 1516. március elejére állapota válságosra fordult. Március 13-án hunyt el, március 19-én temették el Székesfehérvárott.